案件回放

2014年5月底，湖北省黄冈市蕲春县管窑镇4名3-5岁儿童发生中毒，在当地诊所治疗后效果不佳，被转至湖北省妇幼保健院儿科重症监护室。入院时，这些患儿表现出严重的神经中毒症状，如肌无力、震颤等。然而，患儿说不出接触了什么可疑物质，他们生活环境中常见的毒物也被排除。

那么，这4名儿童究竟是因为什么而中毒呢？陈昶老师和他的合作者们又是怎样找到中毒原因的呢？

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临床毒理学检测的常规策略：

常规的毒物鉴定基于“靶向筛查”策略，即建立包含几十或几百种常见毒物的列表，并开发对应的分析方法。若发生不明原因的中毒事件，就用所开发的方法分析中毒者的生物样本，以判断列表中的毒物是否存在于患者体内。这一方法的优点是灵敏度高，结果可靠，但缺点是无法鉴定不在列表中的罕见毒物。

让我们来看看陈昶老师和他的合作者们

如何开始“破案”之旅：

这是他们的工作流程，主要分为4步：

1.高分辨质谱采集原始数据

收集患儿和健康对照的血样，用超高效液相色谱-高分辨质谱联用仪分析样本，以获取中毒组和正常组血样中包含的信息。这些信息包括尽可能多的物质的色谱保留时间，以及这些物质离子状态的质量/电荷比（m/z），碎片特征，同位素分布情况等。

2.多种方式寻找两组样本中的差异信号

得到两组样本的数据后，需要找出它们的差异，因为这些差异信号可能与中毒有关。陈昶老师和合作者们采用两种方式寻找差异。第一种方法是背景扣除法，就是把健康儿童的数据作为背景信号，用患儿的信号减去健康儿童的信号，得到的差值即患儿血样中特有的信号。第二种方法叫多元分析法，也是经典的代谢组学研究方法，即对两组样本中所有信号做多元统计分析，找出统计学意义上具有差异的信号。在这个案例中，背景扣除法找到了11个可疑信号，而多元统计法则发现了3423个差异信号。

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非靶向代谢组学：

检测生物体受扰动或刺激前后大量代谢产物的动态变化，从中找出表达差异的代谢物，进而阐明生物体代谢相关过程的技术。

3.差异信号的鉴定

要知道这些差异信号分别代表什么物质，需要将它们与网络数据库中的标准物质的质谱数据进行比对。通常，一个采集的信号会自动匹配零个至几百个数据库中的物质，需要由人工根据其他因素综合判断哪个是最有可能的；必要时还要获取标准物质，在同一台质谱仪上分析标准物质和样品，以确认目标信号是不是这个物质。

4.中毒机理的阐释

虽然发现了一些差异性的成分，但为了确定中毒原因，陈昶老师和他的合作者综合考虑了多种证据。

首先，所有患者均表现出神经毒性症状。

其次，外源性化合物列表中，只有抗精神病药五氟利多具有中枢神经系统药理作用。补充的定量分析显示，其血药浓度远超正常临床使用剂量对应的血药浓度。

最后，在发生改变的内源性代谢物中，酰基肉碱的失调与许多线粒体功能障碍的病理状态有关，包括神经毒性。

因此，陈昶老师和他的合作者们得出结论：本案是由五氟利多中毒导致，且该药物中毒会伴随酰基肉碱的代谢失衡。

结   论

陈昶老师和他的合作者们开发了一种可用于毒物鉴定的非靶向分析流程，明确了本案中导致患儿中毒的原因，并提出了中毒机制的假说。

然而，这些儿童是如何接触到五氟利多的，至今未知。

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